张学院士通过视频作《砒霜治疗白血病的故事》主旨报告

谢谢杨司长的，也谢谢我的老领导，不能到线下参加我们这次泰州医药城这次峰会，觉得很遗憾，但是也确实对我来说是一个学习的机会。

我是做微观做基因研究的，基因研究虽说和我们今天会议的主题也有关，但是太专了，有点太细。所以今天我跟大家分享一下哈尔滨医科大学砒霜治疗白血病的故事，我相信这个故事对泰州医药城，今天线上线下参会的各位同道们会有所启示，有所帮助。我把我到哈尔滨医科大学工作三年之后学习、调研、总结的事以一个故事的形式讲给大家听，小故事讲给大家听。

为什么这个故事这么重要呢？是因为现在是精准医学时代，在这个精准医学时代里面，我们都以为非小细胞肺癌做靶向治疗药物才是经典的例子，事实上精准医学、精准治疗这方面，最典型的肿瘤领域里面的例子是由中国人提供的。那就是急性早幼粒白血病的治疗。首先说急性早幼粒是非常少见的一种非常严重的致死率很高的一种白血病，他由15号和17号染色体相互异位形成，然后相互异位的结果形成一个融合的基因。这个基因和这个基因断了，你的头和他的尾，他的头和你的尾进行衔接，形成两个融合蛋白，融合蛋白TMM恰恰就是急性白血病发生的根本原因，中国临床专家建立的方法，三氧化二砷，针对早幼粒白血病治疗为什么这么好呢？是因为这两个分子靶向就是你盯这头我盯那一头，联合放在一起，就把治病的蛋白给降解掉，所以这是再好不过了，应该说不是对表，是对本的，解决它的根本问题，所以说是非常精准。

那么看起来现在这么好，90%的急性早有例白血病都是可以治愈的。那么这个故事是怎么来的呢？我就讲这个故事的一部分，开头的那个故事，也就是砒霜三氧化二砷开始的故事，砒霜是毒药，大家都知道，他是三氧化二砷，无色无味，常常误服，它的症状也不典型，就像祸乱的出血性肠胃炎的改变，所以比较适合隐蔽下毒。还有砒霜我们说这个砒霜是炼制的，就像过去炼铁炼钢，砒霜炼制就是烧制砒霜，这个烧炼的过程也容易，没有那么难，中国古代就有办法，所以砒霜是古代最常用的一种毒药，一讲起毒药最独的就是砒霜，砒霜里面更毒的就是鹤顶红，鹤顶红是什么？鹤顶红也是砒霜的一种。

古代中国也有百科全世，叫天工开物，那个里面的烧砒霜的用砖磊出一个砖窑一样的炉，然后大铁锅放在顶上，然后把矿石，矿石就是含有三氧化二砷的叫砒石，他主要是产于江西的管信，现在叫上饶，和河南的信阳，所以古代的时候砒石是叫“信石”，“信石”有颜色的红色的就是叫鹤顶红。砒霜为什么叫砒石呢？原来的砒可不是比字，是一个中国古代传说能吃人的一个动物的那个字，因为砒霜能要人命，现在改了。烧砒的方法很简单，现在是不是煤不知道，烧完之后三氧化二砷，因为它都是硫化物或者是氧化物那个矿石，形成的三氧化二砷氧化过程当中形成了三氧化二砷，往上去的时候就在烟囱那个地方就冷却了，就凝结成一层霜状物，所以砒霜就是这么来的。

砒霜不是毒药吗？传说拿坡仑是死于砒霜，为什么？拿坡仑死前的症状全身汗毛脱尽了，双脚浮肿等等，这些症状就是砷慢性中毒的特点，2018年有人验了一下拿坡仑的头发，砷的含量非常高。后来发现是怎么下毒的呢？它的墙壁是都是绿色的壁纸，绿色的壁纸都是用巴黎绿给他染的颜色，巴黎绿的砷的含量非常高，所以他倒霉死于了这个，那个时候应该死于这种绿色壁纸的人应该死的不少，只是拿坡仑被人记住了。

中国的光绪皇帝应该也是死于砒霜中毒，二十世纪我们联合起来对它的头发、衣物和其他的做检测，用现在的手段检测，发现砷的含量非常高，有人怀疑他是死于砷的砒霜的急性中毒，和慈禧太后赏赐他粥喝可能有问题，也有人说袁世凯给他吃了一个什么东西是有问题，我估计这个就很难说了，但是砷的含量高，这是事实。这个也是真正的悬案了，没有办法解释了，人都没了，证人都死了。

当然，文学作品里面的武大郎被砒霜毒死这件事大家都知道，对吧？你看它书里写的，武大郎当时哀了两声，喘息了一会儿，呜呼哀哉，身体动不得了，那妇人揭起被来，见了武大郎咬牙切齿，七窍流血。故事就是这么来的。

刚才讲的是作为毒药，作为医药的呢？你看砒石的功效，外用能干什么？内服能干什么，说的清清楚楚。这个是我们宋朝的时候在《开宝本草》里面说的，本草纲目里面说的好像也有描述，不如这个具体。事实上在欧洲在1786年英国有一位医生就把三氧化二砷熔于碳酸氰钾，就是进行的Fowler实验，1878年波士顿市立医院就报告它能降低白细胞，欧洲那个年代就盛行用Fowler实验进行治疗，还有一些人喜欢吃砷，或者是Fowler实验，为什么呢？美容，确实有这个效果。1931年美国两位医生发表论文说这个Fowler实验治疗慢性粒细胞白血病的效果。中国是在1958年又哈尔滨医科大学内科的一位教授，他总结了59例白血病治疗的临床治疗的结果，其中他用慢性白血病治疗了七例，观察白血球有所减少，但是一般症状不仅不。他还有三例是用Fowler实验加上输血治疗，白血病输血肯定效果好一点，所以略好一些，总的来说这是中国论文发表最早的一片之一，用Fowler实验三氧化二砷的碳酸氰钾溶液进行治疗。这都是属于过去的事，但是哈尔滨医科大学用中医方式治疗白血病应该从张亭栋开始，所以我就开始讲一下他的故事。我常常在讲课做学术报告的时候说历史学家总会把历史上发生的故事或者是重大事件看作是历史的必然，这不是绕口令，大家都觉得有它的偶然性当中有它的必然性。我们的那些所谓的大学问家都这么说，自然科学的人一般不总结这些，我是走访了健在的人，查阅文献资料，加上我的科学评价基本尝试，和我们一些受高等教育也好，从事科研这么长时间的基本逻辑，从这些方面分析，我总结了大胆尝试、及时总结、逐项求证、同行验证，相当于我是讲故事的人，我是编剧，我不是故事的主人公。

这个故事有人说从1969年开始，有人说是1971年开始，有人说是1972年开始，都无所谓，反正是上个世纪六十年代末、七十年代初，在黑龙江大庆的一个公社，民间就发现这个民间的老中医用民间验方，用砒霜、轻粉加上蟾酥结合起来可以治疗肿瘤，放在烂的洞里面进行治疗。后来又人给它注射剂肌肉注射，当然也有喝水的，就是治疗一些肿瘤。1972年的时候，黑龙江省卫生厅派了一个小组到大庆这边的公社去看，确实也看到了这个有一些人都到那里去治，当时带对去的是张亭栋，张亭栋1972年曾被吉林下乡回来作为中医科的党支部书记、副主任，他是带队去的，他也是哈尔滨医科大学附属第一医院院内制剂的领导小组组长，所以是他带队去的。

有人说在1971年的时候在尚志市的一个公社有人就把砒霜、轻粉、蟾酥直接做成了注射液在那里用，所以当时1971年3月份的时候就叫713注射液，所以民间说后面院内哈尔滨大学的人业内部争议说是谁把它做成的注射液，基本常识就是知道不是中医科的人做的，是一个药剂科的人做的。所以这个就是1973年发表第一篇论文的时候就讲了这个713注射液是怎么做的，那个时候就用三氧化二砷，用轻粉了，所以当时叫713注射液，我个人认为这个就是中国版的Fowler实验。

哈尔滨医科大学多个科室都用这个713注射液来治疗各种肿瘤，因为去调查研究一看确实有效，有做消化系统的，还有做淋巴瘤的，还有做白血病的。张亭栋为什么做白血病呢？他喜欢白血病，张亭栋六十年代到沈阳我的母校中国医科大学附属第一医院血液科进修了血液，所以他喜欢这个。那么他们1973年发表的第一篇论文，是总结了六例粒细胞白血病治疗，他为什么选择治疗呢？这个我就搞不明白了，因为有的人已经不在了，有的也已经没有办法回忆了。是不是和1931年的那个伽玛有关呢？那个年代我们很多人根本看不到，后来我上大学的时候，不是有复印、影印吗？所以很多人都不看这些，都看中文，所以我觉得它就是第一篇文章而已。到1974年的时候就不一样了，1974年的时候哈医大第一附属医院中医科和检验科集体发了一篇论文就是17例里细胞白血病，说急性白血病疗效明显，可完全缓解，意思就是说苗头有，那个时候是文革期间，在前沿里面还要讲伟大领袖毛主席的教导，还有提周总理的什么什么指示，大家注意到了吗？白血病离开检验科做不了，所以没有检验科支撑是不行的，所以这个我也认为是一个公认的，我们现在基本的规范都是合作者，不能最后故事主角就做成了一个，没有配角那不行。

到1975年总结了24例，还是伟大领袖，还是中医科和检验科，这个时候就发现完全缓解的有三例，部分环节有十三例，结论是对急性粒细胞白血病肯定有疗效，完全缓解了，所以总结的例子在增加，这个时候就没有包括那六例慢性粒细胞白血病，到1976年又报告了五例完全缓解，所以陆陆续续就让他充满信心，让他觉得有苗头，可以完全缓解，所以这是非常好的一件事，这个时候还是中医科和检验科。

到1979年的时候，这个时候有了文革之后，个人可以署名了，大家看到没有？他们科的荣大夫，作为第一作者报告了两例长期存活的病例，这个时候应该说肯定了。为什么？过去的急性粒细胞白血病一个字就是死，结局是这样的，所以大胆尝试，尝试到这个阶段的话，逐渐看到了苗头，充满信心，很可靠了。等到及时总结，1979年的时候，还是张亭栋和荣大夫总结了1973年到1978年治疗的五十五例急性粒细胞白血病，这其中十二例是完全缓解，他还特别注意到单纯用这个癌灵一号注射液也可以完全缓解，因为当时人家说你那个里面还有中药，究竟是癌灵一号有小还是中药有效？这一篇文章被认为是张亭栋最重要的里程碑式的重要文章，他有十二例完全缓解的都列在了这里，其中关于具体的血项和骨髓项现在找给我们血液科的人一看就知道，这就是急性粒细胞白血病，那个年代的分类方法还不是目前最新的，都是按照过去的方法列为哪一种形态，后来一看都是急性早幼粒细胞白血病。

然后到1981年的时候，张亭栋就开始指导了，而执笔的是两位年轻的医生。我们的两位年轻医生特别善于总结，科研素质非常好，所以他们就执笔写了这个，当时就发现单纯用癌灵一号十八例的完全缓解的有七例，所以这个里面说中医中药作为配合治疗，然后还注意到加大用癌灵一号剂量的时候，有利于长期完全缓解，这是1981年的总结。

等1984年的时候总结又发现，那个时候病例再总结的时候，完全是用新的白血病分类标准了，是1980年苏州全国白血病分类分型会议的标准。当时是法国、美国和英国的标准，就是FAB，疗效的判定点也是1979年全国会议，是最新型的，最新的分类法。所以当时就换了字了，以M3型效果尤为显著，什么意思呢？M3就是1979年的文章里面说的早幼粒型，就是这个。但是到第三阶段呢？这个里面是不是M3针对急性早幼粒是最好的呢？你们看，这里总结了三十二例急性早幼粒白血病其中有十六例是长期存活，其他根本没有这么长。1992年的文章也是三十二例十六例长期存活，只是完全缓解的病例增加了，这两个文章的病例都是一回事，只是总结的先后问题。由于1992年的文章里面有英文摘要，所以后来国外引用的多的是1992年这一款。离开1973年到1984年的文章，1992年的文章哪能发呢？所以这个事大家一看就明白了，对吧？这个里面详细内容就不说了。

还有一件事，说既然急性早幼粒白血病可以治好，说你的药里面含有三氧化二砷，给他用了之后病人头疼的受不了，后来这个里面用早期的制剂的时候，病人老出蛋白尿，有肾脏损伤，医生明白这是汞产生的，所以事实上是什么时候去掉的呢？是八十年代末期去掉的。我就把我能找到的药都找到了，1986年的时候还有汞，1991年就没有了。这个汞是谁去掉的呢？是韩药剂师去掉的，他是1988年去世的，这是我走访的，这个应该是韩药剂师去掉的，那就意味着1991年用的药应该就是三氧化二砷单一成分。

逐项求证完了之后，我拿一个例子，1996年的时候，中医科的胡医生已经做了主任了，他总结了1995年一年治疗的四十六例急性早幼粒白血病，效果和以前都一样，该好好是还好，就是什么呢？这个时候1995年用的药肯定是没有砷了，只是说它继续用713注射液的字样，然后他的713注射液的做法还是砒石、轻粉等等，他们中医科为了保密还是用过去的方式来描述，早已经不用砒霜了，早已经不用轻粉了，所以这个里面故事如果不了解的话就意味他们没有弄，事实上这个时候了，别说这个时候了，就说1991年这一年，1991年就已经是单纯的三氧化二砷注射液了，所以说这个713注射液有一个成分变化过程，中医科为了保密老是写713注射液。

第四个阶段是同行验证，因为1992年开始，哈医大一院血液科也开始用砒霜治疗白血病的，因为它管用，血液科就觉得中医科也要做这个，所以血液科张鹏就开始做了，1995年和1996年就发表论文，也总结了。其中1996年的一篇论文他用了三氧化二砷注射液治疗什么什么，直接用了三氧化二砷注射液，1995年没有用这个提。所以可能别人以为甚至张鹏老师也以为他是第一个用三氧化二砷，实际上不是。1996年也是，1995年也好，那个时候的713注射液那就是三氧化二砷。

所以我作为一个编剧来说，我就觉得张亭栋的工作到1996年同一个院的中医科也得到了很好的验证。1997年上海瑞金医院两位医生也报告了治疗十五例，效果很好，1998年美国的一个癌症中心在新英格兰杂志法文，证明常规治疗方式不好的用三氧化二砷能够取得非常好的效果。所以这三项工作，我认为是对哈医大一院中医科做急性早幼粒白血病用三氧化二砷治疗临床发现的一个很好的独立验证。到2000年9月份的时候，美国FDA就把它批准为急性早幼粒白血病的治疗用药。

讲到这里大家也知道故事已经结束了，但是我要写一个小结。从713注射液到三氧化二砷注射液，他提出了中国急性早幼粒白血病治疗的中国方案，这个方案的始作俑者，主要完成的是哈尔滨医科大学附属第一医院。第二，他们这一项工作是一个朴素的观察性临床研究，也没有什么对照，也没有算过什么P值，所以现在挑这个毛病，挑那个毛病对他来说已经没有意义了。刚才说了，历史上的重大事件被历史学家往往说成是历史必然，必然都发生了。

还有四个小结，第一这是特殊年代多学科合作的结果，第二这是在艰苦条件下团队协同的结果，第三不计名利和不畏牺牲的结果，第四还有广大患者无条件配合的结果。没有患者死马当作活马医的心态，当时也没有说知情同意，也没有什么设计，就这么就用了，因为不用他就是死，所以就是特殊年代的事。我这个故事谁是主角呢？中医科，但是这个很可能是民间验方是药剂科传的还是谁，这些都不重要，没有药剂科韩药剂师制成这个你怎么用？所以没有后勤保障不行，没有武器没有粮草军队不能打仗。还有没有检验科徐敬肃主任，没有他的支撑是不可能发生的。我总在想张亭栋老师学过进修过中医血液，对白血病感兴趣，徐敬肃正好是血液专家，所以张亭栋、韩太云、徐敬肃是中医科、药剂科和检验科，这是三个主要团队的负责人。当然张亭栋排在第一的位置，这是毫无疑问的，因为这个制剂就是我刚才讲的是Fowler实验的一个中国版，是有创新性的。当然了，中医科里面除了张亭栋以外，还有荣福祥、孙鸿德、胡晓晨，胡晓晨在1995年6月26日组织全国的一个媒体和病人家属病理交流会，那次影响非常大，此后全国各地的病人都到哈医大附属第一医院中医科治理，所以他是一个扩大影响的一件事，所以功劳都是大大的。

当然，今天我要跟大家分享的更多是在后面启示是什么。我们讲临床需求上升为科学问题，是我们作为医药出药出医的一个最好的一个路径，发现临床问题凝练成科学问题是能力，是素质也是本事。所以我经常给临床医生讲，基于和面向临床的科研最具生命力。

讲到这里这个故事也就算说完了，希望能给我们泰州医药城今天参加会议的各位领导、各位专业领导有所其实。第一，民族的才是世界的，第二，中国的临床资源，中国的人群有的时候是我们特有的，我们也有我们很好的基础，医药产业的开发离不开民族。

我就说这么多。谢谢！

（根据录音整理，未经本人审阅）