李佳：《加速新药创制从模仿创新向原始创新跨越》

谢谢左老师的介绍，左老师才是药物所的前辈，我2000年毕业的时候，左老师是我的答辩委员会的成员，所以是在左老师的照顾下才拿到了博士学位。

今天特别荣幸，第一次来泰州，有这么好的一个机会能跟大家一起分享一下在新药创制方面的一些思考。我相信泰州的发展今天早晨开大会的时候也听到了，我相信未来也会有很好的发展契机，因为真正的生物医药确实进入了一个黄金时代。我今天报告的题目是《加速新药创制从模仿创新向原始创新跨越》。

分为以下三个部分，首先是我国生物医药产业面临的挑战和历史机遇。应该说大家都知道，创新药物是制药企业永恒的主题，因为只有创新药物才能获得高利润，才能负担一个企业真正的创新开发。创新药物应该说也是一个智力最高的一个游戏。举一个例子，美国是从1900年前后就已经成为全球的霸主，GDP已经是第一，但是真正的在生物医药这个行业，美国开始在全世界走上顶端，是一直到七八十年代才开始。在这之前欧洲的药厂虽然它的GDP很早就已经摔落了，但是药厂的实力在全球还是领先的。从这个角度来看，一个生物医药行业为什么会有这个变化，主要的原因是它是一个高风险、高经验、高资本密集型，同时也是知识密集型的一个行当，这个行当里面需要长时间的积累。这是我举的一个例子，大概是从2014年以前，当然之后我相信没有再继续调研这个具体的数字，但是这个新药项目的数肯定是大幅度增加的，因为有很多新的治疗手段不断的涌现。

新药研发应该说整个生物医药产业面临着很大的创新压力，为什么？因为费用越来越高，周期也越来越长，同时，新药的含金量、疗效也是在下滑的。因此，新药的研发体系大家都在讨论是不是要新的改革，否则的话目前即使是最大的公司也都很难承担新药研发的费用。新药研发的失败率很高，大家都知道，二十个新药进入临床，最后只有5%的成功率一个新药上市，而且这个上市的新药还不一定是一个重磅炸弹的新药，所以这使得整个领域里面非常的担忧，未来的新药到底怎么做，这也可以从未来的一个发展趋势，各大制药公司都已经开始不仅仅做新药研发，而且把他们的开放式创新做到了及至，甚至每一个大公司在中国都成立了自己的投资方向。像诺华，像礼莱等等都有中国的投资基金。他们跟小的企业和学术界的合作现在也越来越多，希望能够在原始创新方面能够汲取整个研发过程的进展。

新药的研发难度是越来越大的，刚才也谈到了钱经费的问题。可以看得见，2001年的时候大家研发一个新药大概是平均8亿美元，但是到2014年就已经达到26亿美元了，其中阿斯利康是最高的，124亿美元做一个新药。这样的承担大家想一想，我们新药创制国家重大专项，一个五年计划拿出来的钱大概就是200亿，也不过就是效率最高的公司做一个新药的一个钱，而且同时他是花了五年，给所有的学术界、产业界的钱。

整个现状和趋势，应该说没有任何的变化，应该是越来越精细化的进行分工，有的做CRO、CXO，任何东西都可以找到代工，同时新兴产业地方也在不断的增加自己的能力，包括中国，中国现在已经是每年大概有二十多个新药产出，这在国际上都是很难得的。同时，一些新兴的疗法，像生物技术药物、细胞治疗、基因治疗、基因编辑等等，这些新疗法、RA药物最近也取得了巨大的突破，这些其实都很重要的进展。因此，应该说整个领域里面对生物医药的热情没有任何的降低，虽然投资越来越大，风险越来越大，而且在中国尤其是这样，每一个城市都在做生物医药。今天我们来到泰州，前几天我是在南京，再前几天我在苏州，这只是长三角。其实包括广东、山东，每一个城市都在做生物医药，充分说明生物医药是一个永不衰退的朝阳行业。

在国际上新药研发应该说产生了几个特别大的变化，我们认为总结下来，其实是有这么几个特点。第一个是所有的高技术都在向生物医药方向在进行结合。生命科学不谈了，生命组学、疾病组学、基因编辑所有的体系都在转，同时化学、物理学、信息科学、材料科学，全部都在向生物医药集中，这也是为什么我们认为生物医药的进展不仅仅是一个制药，它其实代表着大健康领域全方位的变革，这个可能能够推动整个精细的进步。

在新药研发方面我们认为是四个趋势，一个是更加注重靶标的有效性，第二个是更加注重疗效的可预测性，第三个是更加注重药物的成药性，第四个是更加倡导研发的便捷性。十几年的时间是很难去等待一个药物的研发的。在2015年的时候，其实奥巴马提出了精准医疗计划，这个计划实际上就是一个新药研发理念的一个变化。原来我们都在追求一个重磅炸弹的药物，希望一个药能够治整个疾病，所有的病人都可以被这个药一网打尽，但是后来发展这是根本不可能发生的事。一个胃癌可能有几十种分型，对某一些分型你的药物是有用的，但是另外的药物可能就是没用的，所以应该说现在的药物研发已经从靶标药物进展到了疾病分子分型的药物模式，从原来的重磅炸弹式的药物研发模式到了精确制导型的药物研发。

新药研发对中国来说是必不可少的，不仅仅是因为习总书记强调了没有全民健康就没有全民小康，把人民健康放在了最关键的地方，而且提出了第四个面向，面向人民生命健康。同时，我们也应该能看到，生物医药对于国家公共卫生安全是至关重要的，这次的新冠应该让所有的人都看出来生物医药有多么重要。新药创制应该说是生物医药创新发展的核心驱动力，不仅仅是民生问题，也是国家重大需求，同时也是世界科技的前沿，还是面向人民健康的最主要的抓手。

对中国人来说，还有一个很重要的国情，那就是我们的病人，我们的病人很多，多到全世界最大的一个病人的数量，同时我们的任何一个罕见病在中国有可能都不是罕见病，都变成了一个很大的一个病。所以你们可以看得到，这是不同的疾病类型，包括罕见病里面像脊髓炎的肌萎缩症等等都能看得到我们的病人数量，其实相对国际来说那是有很大的不同。

刚才说到了新冠，其实这里前面早上也有梳理，早上我们有一位报告人也梳理了我们从1918年到现在这么多的病毒性的大的感染性疾病的流行。我们可以看得到，主要是丝状病毒、黄病毒、流感病毒还有就是冠状病毒。2019年底的新冠到现在找不到特效药，虽然美国可能很快要批了，好像是三个还是四个已经在三期了，估计很快可以上市。中国这个其实是我们起的很早，但是赶了一个晚集，我们现在真正的药物，就是靶向病毒感染的药物，实际上现在目前为止最快的也只有临床一期，而国外的几个靶向都已经进入临床三期了，所以这一次的新冠特效药的出现，可能中国面临着很大的压力。

因此，药物已经不仅仅是一个企业或者是一个产业的需求，药物其实已经上升到了国家的需求，就像前一段的疫苗，大家都知道，我们很早拿出疫苗，并且在国际上也赢得了很好的声誉。但是药物未来如果有，如果真的能像流感一样把这个新冠控制住，那么谁拿得出来药物，谁在这个国际上的影响力就会完全不同，所以应该说我们在整个领域里面都应该把命运掌握在自己的手里，必须要有我们自己的创新药。

这是我们产业的巨大需求，这是两张表，一张表是全球年销售额的前十的品种，这是在世界水平上的。可以看得见阿达木单抗在2019年突破了191亿美元，2020年已经突破了200亿美元，下面的几个药包括PD-L的药物已经超过了200亿美元的销售额了。除此之外，第十名也是罗氏的药也是做到了68.1亿美金。左边这个是中国的药物，第一个是白蛋白。我们国家最近新药的产出确实很多，但是我们新药产出以后，第一现在销售额还没有上来，未来也会越来越好，但是既使是这样，我们和国际的销售额也有很大的差距。

这是我们的一个FIRST IN CLASS的药物，这个FIRST IN CLASS可以说是我们医药皇冠上的明珠，只有少数几个FIRST IN CLASS，我们可以看到美国2019是高达20个，而我们中国还不错，但是只有两个，这些年我们中国的FIRST IN CLASS占的比例是非常低的，是很难出现一两个，而且很多这样的FIRST IN CLASS并不是基于新的药物，很多是基于天然产物或者是中药、民族药里出来的FIRST IN CLASS。

所以在中国目前的状态，我们认为当时这是我们国家在搞新药创新重大专项梳理出来的三步走战略，从积累到崛起到跨越这三步走。实际上我们应该来说已经从跟踪仿制很好的迈入了模仿式创新，但是我们从今天开始可能必须要关注我们的原始创新了。因为模仿创新我们一年能做20多个NCE的话其实已经很了不起了，因为全球一年大概也就是60到80个NCE，能占了五分之一到四分之一的NCE，其实从这个角度真的是难以想象的。我记得药物所当时做安妥沙星的时候，那是中国加入WTO以后的第一个新药，我们是2001年加入WTO的对不对？相当于大概是八年的时间才有一个新药出来。而现在一年可以做二十多个新药，但是在真正的CDE里面等待评审的现在就是NDA的项目申报的大概有100多个，所以未来我们相信这个是会雨后春笋一样的不断的出来新药，但是这些药很少做出来FIRST IN CLASS。

为什么做FIRST IN CLASS？因为FIRST IN CLASS实际上代表着整个领域里面最赚钱的那个部分，最能解决临床未满足需求，刚刚开始上市的第一个肯定是非常不一样的。同时举一个例子来说，就是以PD-1为例，PD-1抗体我们国家比别的国家慢了四年时间，第一个和第二个占了85%的市场，第一个上市和第二个上市，而三四五上市大概是占了剩下的10%。到最后所有的加起来大概不会超过5%，这就是一个市场份额。看起来我们有五个PD-1上市了，但是真正的我们占世界的份额不到5%，所以从这个角度来说时间是超过一切的。

那么我们现在需要进行原始创新，有没有机会？我们认为是目前面临的是难得的机遇期，因为以新靶标发现、新生物标志物发现、新分子实体发现，组合药物研究和快捷成药性研究这五个我们认为标志性的进展正在开始，而且是我们可以在弯道里面考虑超车。未来五到十年，全球的制药工业也正在重组和转型升级，大家看得见的是很多的大制药公司，其实都在纷纷的开始把他们的研发，把很多东西都放到了中国这样的国家来，所以说明这个领域里面实际上是面临着一个战略机遇期。同时这个生物医药不仅仅是在于新药创制，包括转化医学、再生医学、智能医疗、新材料全方位的变革，所以它是一个龙头，抓住它可能整个生物医药产业会变的不一样。

应该说我们国家面临的终极挑战是什么？我相信如果按照现在中美不脱钩的情况下，中国一定会成为和美国新药研发相提并论的一个地方。但是中美脱钩是一个大概率时间，如果说我们不能很好的做好，美国那些最先进的技术的话可能我们会走的很慢，这件事情我们认为是终极挑战。大的制药公司的研发中心都已经几乎全部撤离了中国，即使留在中国的也都不是它的主流，很多关心的都只是生产、销售、临床实验，真正的研发中心、研发的核心其实他们现在都搬离的中国。

如果没有西方科技合作和交流，没有西方的市场，这也很重要，市场也很重要，因为中国我们大家都知道，对创新药并不是那么友好，我们的医保政策，我们的整个支付体系，其实我们的改革还不到位。所以在这样的一个环境下，我们自己可能都希望我们的创新药未来能够无差别的进入国际化的市场，能够从国际去赚钱，但是如果脱钩，可能这个事情也不太容易发生了，在那种情况下，我们如何支撑我们的生物医药的快速发展？

现在有很多中国国内的公司都已经在国外习惯于买买买，我知道的很多大的国内的本土公司都在国外，在美国波士顿地区都有自己的研发中心，而且他们的研发中心研发是一个方面，更重要的是看到好的项目去把它买回来。但是我相信现在美国已经开始收紧了这个口子，中国再从美国直接拿到很好的新药项目已经不太可能了。在这样的基础上，我们的公司怎么能保证它创新型的不断发展呢？

我们考虑一下我们自己的途径，到底如何能够真正的从模仿创新向原始创新跨越的一个途径。这是大家都明白的一个示意图，怎么样从一个新药发现的从发病机制的研究，到靶标发现，到先导分子发现再到临床前再到投向市场。其实我们整个方向可以看到我们中国有最好的CRO，有我们中国最好的药物化学，这个全世界的新药很多地方都是在我们中国的CRO做的，包括我们国内还有大量的大学所领头的药物化学家，这些都是很好的。但是我们的两头是弱的，一头在前面，发病机制到靶标发现再到靶标确证。我们只在生命科学一个领域，生命科学和医学一个领域里面，我们有一百多篇文稿，但是无一例外这些新的进展都没有进行转化，就是都发了文章，但是真正的去做这个桥梁，把它向市场转化的公司没有这个热情，他们也不擅长于做这件事，科研院所、大学也找不到什么钱能做这件事。投资人可能因为这件事也不见得敢做这样的FIRST IN CLASS，所以现在这方面是薄弱的。另外一个薄弱的是我们真正走出临床到市场赚钱的也很少，这是我们两个最大的分析。

所以我们一个是是不是能把前面这个事情，通过国家实验室有没有可能把这个事情做好，因为这个不是某一个单位的意志，这个可能是一个国家的意志，因为只有抓住了靶标，才可能抓住后面整个产业的起始。另外一个是不是能做一个真正的企业化加速器，就是把从临床前向上市里面让资本和园区和平台结合的更加紧密。

这是为什么要做靶标大家都知道他汀类的药物是一个抑制剂，这个是人类历史上第一个可以说是超级重磅炸弹的药物，超过100亿元的销售额的药物。当年我记得是一年可以有400亿美元的他汀类药物的市场份额，所以说是大的巨无霸。然后就是NS5B，这是当时做的丙肝药物，一年卖了93亿美元，巅峰销售额。买这一家公司花了100亿美元，一年销售额就是93亿，几乎赚回来了。还有就是免疫检查点，大家都知道，免疫检查点现在开辟了整个肿瘤治疗的新时代。

这是刚才谈到的这些重磅炸弹式的药物的一个情况，像这个是200亿，阿托伐他汀超过了100亿，还有这个蛋白酶抑制剂是88.8亿。这个是刚才我说的不同的PD-1上市以后不同的销售额。我们认为可能在药物靶标这一块儿是不是有可能举全国之力建这么一个国家实验室，能真正的把创新资源整合起来，把生命科学、医学，把药学的科技资源整合起来。我们经常谈很多的临床转化医学，但是实际上光是转化医学的话，我认为只是了解了这件事情为什么，但是根本没有提出什么好的解决方案。更重要的是转化医学的成果如何能马上进行药物研发，能够真正的为领域里面提供新的解决方案。

同样，我们也希望能够解决原创新药和原创技术缺乏的问题。其实原创技术的缺乏在整个领域里面是更可怕的缺乏，为什么？目前所有用于药物研发的新的概念、新的方式方法、新的技术，没有一个来自于中国。我们大家都广为熟悉的什么高通量筛选，什么五原则，什么分子浇水的概念，这些现在都热的不行，没有一个化学家不在做，但是没有一个是中国人提出来的。所以原创的技术理念在中国更加凤毛麟角，这样只是用来在学习别人，可能永远都无法有FIRST IN CLASS的可能性，因此我想是不是可以从国家的角度来代表中国参与国际竞争，把中国的力量组合在一起。

因此我们药物所也特别向国家发改委提出了一个新的设施，药物靶标的一个大科学设施，在"十四五"里面被推荐成为战略储备的项目，适时启动，没有直接拿到。但是好在上海还是觉得这件事非常关键，他们还是愿意支持这件事。我们就是希望通过一个真正的药物靶标的一个开放式的平台，能让所有的公司、所有的科研院所、所有的医院，你们发现的好的东西，能不能在这个里面直接产生出来可能的先导化或者是侯选药物，然后能够用你的药物证明你这个靶标是能够程度的。这个就是把药物和基体研究一体化的东西，就是既证明了研究又能够上临床，而且还是开放的，所有人都能用得到的。

至于解决后面这个部分，后面刚才说了两端我们差，后面这一端是什么地方差？实际上是差在我们缺乏一些真正的公共的一些孵化器，我们的孵化器做完了以后，其实目前在很多的园区，我走过国内很多园区，实际上园区主要还是以招商为主，是某种形式的招商，并不是真正的孵。因为我们认为孵化里面它需要一些很重要的元素，就是在科学理念的把握，在它药物的真正的内在的那些科学新的把握上，这个几乎很少有人能够真正给予评判，也很少有真正的投资公司能够给予很好的评判。所以我们认为未来是不是有可能形成这样一种模式，像上海药物研究所这样的机构，是不是有可能在全国一些合适的地方，跟地方政府一起合作，来建一个真正的新药研发的公共平台跟产业孵化器。把我们对新药研发的各个链条上的一些平台整合进来，同时把我们自己对新药研发的理解也整合进来，然后来推动一些好的项目落地并且发展。这样的话可能制药企业能够委托项目和人才，能够委托研发，最终出来产品，人才也培养好了，最后回来提升它企业的能力。同时风险投资的其他投资人也可以在这里找到他们的项目投资，最终再通过资本的运作走上新一轮的发展。

这是上海药物研究所的一张表，我们现在总共有45个新药在临床研究，其中包括12个二三期以及32个一期临床研究。这一张表告诉大家是我们现在一年研发出来的新药的状态，大概有高有低，最高的是去年，去年我们有11个新药上临床，今年到现在为止我们大概有5到6个，每年我们可能会有5到8个新药能够进入临床研究。最左边这个是临床前的大概是30多个项目，这不是随随便便写在这里的，这每一个都在往前推动。所以这一张表，我觉得是在全国排名第三，仅次于恒瑞和证大天擎，所以我们希望和地方的政府结合起来，有更多的方式通过我们把它建立起来。而且现在很多药物并不仅仅是在国内申报，我们现在有13个药物现在在美日同时启动临床，当然上市最重要的一个药物是97药，已经上市了，正在讨论进入医保。

今天也是为了应景，要谈到在新冠方面的一些工作的介绍。这是上海药物研究所在新冠研究方面做的一些事情，包括很早期我们建立了筛选体系，包括实体库的筛选，这都是在全球最快的速度建立起来的。另外我们针对一些靶标，新冠的靶标做了全球最大规模的高通量筛选，548万样次，并且获得了2000多个活性化合物，现在很多药物化学家正在围绕着其中的好的骨架做结构优化。

另外我们对老药新用研究也取得了一定的进展，在西药方面一系列的药物，还包括免疫抑制剂、抗生素药物都进行了老药新用的研究，也证明在老鼠上面也是有效的。包括双黄连口服液也做了大量的研究，我们双黄连口服液曾经还在国内引起了舆情，但是实际上这是一个非常好的药物，最终246例患者的多中心临床研究也证明了这个药的有效性。除此以外，我们的侯选新药发现现在有两个新药已经报上临床，获得临床批件。

这是谈到的这两个新药，一个是靶向主蛋白酶的抑制剂，这个其实在美国2020年的7月1日就递交了FDA的临床申请，3月15日，今年的3月15日启动，其实在美国做临床还是有一些不容易的另外就是RDRP的抑制剂，这个是今年的1月1恩日向CDE递交的临床研究申请，但是直到现在中国CDE还没有批，我不明白为什么这么慢，但是这件事也多次交流，曾经有的时候他们说现在更关注的实际上是疫苗而不是新药，我觉得这个肯定不是一个好的理由。因为真正意义上来说，治疗永远是感染性疾病里面很重要的方面。另外一个是我们最新的进展，是E蛋白的侯选性新药研发，这是一个全新的靶标，我们自己发现并且提出来自己的观点，然后现在也是以几个亿的合同金额转让给了国内的一家企业。

纵观我们现在所处的历史深刻，我们认为生物医药已经到了黄金时代。为什么呢？因为中国的自然科学，包括我们的化学，我们的生物学，我们的药物学的进展已经到了产出的时刻。我们认为20到30年之内，中国一定会出现我们自己的大药厂，唯一的是我们现在不知道是谁，他们每一个都有可能。另外就是到底来自于哪里，我们有六千家的本土药企，我们还有很多的海归建立了biotech，所以这些都是有可能的。我个人的猜想，最早期的时候可能是科学家主导的，不管是海归还是本土企业出来的科研人员在国内创办的新的企业，我想早期肯定是科学家来主导最具创新活力，具备原始创新的发现并且具备资本运作的能力，这个也很重要，还要有敏锐的市场判断力。后期的时候可能以某种方式来跟产业真正融合，也可能小鱼吃大鱼，然后形成真正的跨国药企。

因此，我觉得目前对每一个这个领域里的人来说，可能我们都期待着转型，从重生产向重研发的转型。比如说国内的很多号称的生物医药产业园都面临着转型的需求，他们还是习惯于把一个一年有多少产值的企业拉进来，给你一块地，帮你盖好厂房，然后等着收你的税，这样的思路我相信未来是没有意义的，地方政府也是如此。还有就是重基础向重转化的转型，我们发了大量的文章，研究院所、大学，但实际上很少有真正管用的，现在国家需要的是管用的那些东西，所以可能必须要走出这一步。

还要从重仿制向重模仿创新，从重模仿创新向重原始创新。原来我们有一个靶标和一个好的化学家合作，我们可能很快的就能拿到一个象样的东西，然后我们把它推向临床，推向市场，这个过程里面有太多的竞争。中国有一百多个PD-1，每一个大的靶标可能屁股后面都跟着好几十家公司竞争，让我们的钱以及让我们的临床资源大量的被消耗，这样的一种竞争态势可能是有问题的。

还有就是我相信未来真正要做原始创新肯定会花很多很多的心力，特别是在早期的时候可能是一直做不起来的，没有哪一个原始创新的药物没有经过十年、二十年的孵化。就像肿瘤免疫治疗概念提出多久最后才有PD-1抗体上市，所以这个原始创新可能要花更多的时间。

还有一个就是耐心，耐心可能也是特别重要的事情。应该说必须要满足的是从短期利益向长期的成长给予耐心。包括企业，包括地方政府，包括投资者都必须是耐心的，否则的话你在这个行当里就玩不下去。另外是要从科学的发现向工程化的推进，这是给我们的大学和科研院所说的，因为有的时候我们都擅长于灵光一现做一点事，但是真正要把它成为一个药物，恐怕没有几年、十几年、二十几年的努力它是不可能做到的。说这句话的时候就让我想起我们药物所的几个药物做出来的状态，971我们耿研究员做了22年，这个过程里面有很多都可能让一般人可能就已经退出不干了，但是坚持是必要的。最后是要从赚钱向耐得住寂寞的事业给予一定的耐心。

可能造就了很多大的资本家，我们现在身边以前跟我们称兄道弟的现在有很多都变成了上市公司的老总了。但是我相信整个道路是非常漫长的。如果要是做一个上市公司的话可能速度很快，但是如果真正的做一个好的药物研发企业，没有一两百年的时间是做不起来这样的一个公司的。

请大家批评指正！

（根据录音整理，未经本人审阅）